Nova vacina contra tuberculose pode fornecer maior proteção do que a BCG, mostra estudo do Butantan

A candidata a vacina gera maior imunidade de curto e longo prazo e melhora a função pulmonar de modelos animais


Publicado em: 03/06/2022

Uma nova candidata vacinal contra a tuberculose, em desenvolvimento no Instituto Butantan, se mostrou capaz de proteger mais do que o imunizante tradicional, o BCG (Bacilo de Calmette e Guérin). É o que mostram os resultados de um estudo pré-clínico publicado na revista Frontiers in Immunology. Embora a atual vacina seja comprovadamente efetiva, especialmente na proteção de crianças, a imunidade contra a doença tende a cair na vida adulta. O mundo registra por ano 10 milhões de novos casos e 1,5 milhão de mortes por tuberculose, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Grande parte dos óbitos ocorre em pessoas com HIV, que possuem o sistema imune comprometido.

A vacina recombinante estudada no Butantan é feita a partir da produção de um adjuvante na BCG original, ou seja, uma substância que potencializa a resposta imune. Trata-se de um fragmento detoxificado da toxina LT da bactéria E. coli, denominado LTAK63. Os modelos animais que receberam o novo imunizante, e foram posteriormente infectados, apresentaram cinco vezes menos bactérias no pulmão e uma melhora na função pulmonar, em comparação aos vacinados com a BCG original.

Em estudo anterior, o grupo já havia mostrado que a BCG recombinante era segura e induzia maior imunidade de curto e longo prazo do que a tradicional. No entanto, foi necessário adaptar o imunizante para torná-lo viável para futuros estudos clínicos, já que a sua construção usava um gene de resistência a antibióticos – comumente usado em laboratório – para permitir a expressão do adjuvante LT. “Sem esse gene, a BCG expulsa o vetor que contém a sequência genética do LT. No entanto, ele é impróprio para uma vacina humana, então é preciso eliminá-lo”, explica o coordenador do estudo e pesquisador do Butantan, Alex Issamu Kanno.

Para conseguir expressar o adjuvante sem usar o gene indesejado, o novo estudo utilizou de forma inédita a técnica de edição gênica CRISPR na BCG, deletando de seu genoma o gene lysA, que produz uma proteína essencial para a bactéria, a lisina. Depois, os cientistas introduziram o gene lysA no vetor junto com LT, de forma que a única fonte de lisina disponível para a bactéria fosse o vetor, obrigando-a a mantê-lo. “Esse modelo apresentou uma expressão de LT comparável à construção original, mantendo as vantagens de proteção observadas no modelo anterior”, diz Alex.

A BCG completou 100 anos de existência ano passado e é obrigatória no Brasil desde 1976. Ela é aplicada em recém-nascidos em uma única dose e costuma deixar uma cicatriz característica no braço, com até 1 cm de diâmetro. O imunizante é altamente eficaz contra as formas graves da doença em crianças, como a meningite tuberculosa e a tuberculose miliar. No entanto, segundo a doutoranda Luana Moraes, primeira autora do artigo sobre a BCG recombinante, a vacina não gera proteção suficiente contra a infecção pulmonar em adultos. “O objetivo do estudo é desenvolver uma vacina que prolongue essa imunidade”, afirma.

Dirigido pela pesquisadora Viviane Gonçalves, o Laboratório de Desenvolvimento de Vacinas do Butantan conduz diferentes pesquisas que visam otimizar a vacina BCG. Além da criação de uma versão recombinante, uma das frentes é estudar maneiras de modernizar a sua produção – que hoje exige muitas etapas manuais – com a fabricação em biorreatores. Isso possibilitaria um melhor controle do processo, com menos chance de contaminação e menos variações entre os lotes.

 

Edição gênica

A CRISPR é uma técnica de edição gênica desenvolvida em 2012 que consiste na aplicação da enzima Cas9 dentro da célula, junto com um RNA guia que é igual à parte do DNA a ser editada. A Cas9 é uma proteína encontrada em bactérias Streptococcus pyogenes, capaz de proteger a bactéria de uma infecção viral ao fragmentar o DNA do vírus. Ela faz parte do CRISPR, sistema imunológico adaptativo das bactérias descoberto na década de 1980. Na edição gênica, quando a célula tenta reparar o pedaço "cortado" pela Cas9, ela muda a sequência de nucleotídeos, resultando em um gene alterado.